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每个器官的衰老在人的衰老中都发挥着无可替代的作用，大脑自然也不例外。
对大部分人来说，大脑衰老可能更多是和阿兹海默症（老年痴呆）、记忆力减退等认知退化联系在一起，但实际上，大脑衰老的影响远比我们想象中更大，也比我们想象中发生得更早。
近日，以厦门大学神经生物学副教授冷历歌老师为第一作者和通讯作者、张杰老师为通讯作者的相关团队在生物学一区期刊《PLOS BIOLOGY》上发表论文《Hypothalamic Menin regulates systemic aging and cognitive decline》，展示了“改变大脑物质，就能延缓全身衰老”的神奇现象[1]。
在这项研究中，冷老师及其团队找到了一种在大脑中丰富表达，并随着年龄增长不断减少的关键蛋白质：Menin。
Menin在下丘脑特定SF-1神经元中的表达下降，除了会造成认知退化，还会诱发更多系统性的衰老症状，如寿命显著降低、昼夜节律紊乱、体重增加、肌纤维减少等。Menin的改变还会影响到老年个体血清中D-丝氨酸水平的改变，并间接影响神经传递、学习和记忆。
与之相对应的是，通过口服补充D-丝氨酸能提高小鼠的认知能力；而通过基因编辑增加Menin的表达能延长小鼠寿命约9%，并逆转全身衰老表型。
图注：Menin过表达的小鼠寿命得到延长
如果仅从认知的角度出发进行干预，就能不仅神志清明而且长寿健康，何乐而不为呢？为此，我们邀请到了这项研究的第一作者和通讯作者，博士生导师冷历歌副教授，从这项研究出发，为我们解释更多细节，并谈谈她站在研究角度对神经系统衰老和整个机体衰老的理解。
图注：实验室中的冷历歌老师
Q
冷老师您好，请问您是怎样进入神经系统研究领域的？您觉得脑科学和衰老科学对人类进步和科学发展有什么意义？
A
我在本科期间学的是临床专业，在硕士和博士期间，我选择了神经外科专业，分别师从北京天坛医院神经外科的江涛老师和张亚卓老师，在博士后期间师从海军总医院田增民老师，这些老师对我的教导和帮助比较大，带我了解了神经系统的相关疾病。
博士后出站后，我来到厦门大学神经科学研究所，加入了张杰老师的实验室，进行神经退行性疾病的研究。从临床到科研的转变过程中，张杰老师对我的帮助很大，帮助我很快确立了研究方向，投入到神经退行性疾病的机制研究中。
在科学研究中，我们常说要秉承着“顶天立地”的原则，顶天就是从国家的发展战略出发，立地就是要立足一个课题潜心研究力求突破。
随着全球老龄化和我国老龄化进程的不断加剧，神经退行性疾病越来越危害到人类的健康，而衰老是AD（阿兹海默症）最大的风险因素，对脑科学和衰老科学的研究，或许能为延缓甚至逆转疾病进程，开发新型药物起到重要作用。
Q
编码Menin的MEN1是多发性内分泌肿瘤1型基因，Menin也在肿瘤发生过程中调节基因表达和细胞信号传导。您和团队是怎样想到将这样一组肿瘤相关的基因和蛋白，与神经系统，乃至全身性衰老联系起来？
A
我们对这个蛋白很早就关注了，目前关于Menin的研究主要集中在肿瘤发生过程中，然而Menin在小鼠大脑中，尤其是下丘脑中表达丰富。
模式动物研究结果表明，Men1基因纯合缺失（Men1F/F）可引起神经管缺陷，并引起小鼠胚胎致死（E11.5-E13.5天），提示Men1在中枢神经系统中可能发挥重要的功能。
以往研究发现在衰老过程中下丘脑存在微炎症，由IKKβ/NF-κB炎性通路介导激活，并进一步影响系统性衰老和衰老相关的认知功能障碍。
图注：Menin对下丘脑中炎性因子的表达的调节
而在本实验室之前的研究中（Neuron，2018），我们发现Menin能够通过抑制p65的转录活性，抑制NF-κB炎症通路的激活。我们又通过蛋白组学的筛选，筛选到小鼠下丘脑Menin在衰老中显著减低，Menin又在下丘脑VMH（腹内侧）区有较高表达。
基于以上背景，我们猜想下丘脑中的Menin在对抗衰老中可能起到重要作用。
Q
Menin蛋白主要在星形胶质细胞中表达，但是随着年龄的增长，其表达降低在下丘脑SF-1神经元最为显著，在星形胶质细胞中却没有降低，这是为什么？
A
Menin在星形胶质细胞中表达最多，但在神经元中也有较多的表达。
随着年龄增长，我们推测它可能更多的是通过调控下丘脑SF-1神经元的功能来影响全身的代谢稳态，进而影响衰老进程。通过免疫荧光染色，我们发现它随衰老进程的下降主要是发生在神经元中，而在胶质细胞中没有显著的变化。
Q
Menin表达的改变能影响D-丝氨酸生物合成途径，Menin能缓解神经炎症，D-丝氨酸能改善认知能力的下降，我们是否可以认为D-丝氨酸和神经炎症之间存在关联？
A
图注：老年人血清D-丝氨酸水平下降
Menin的功能是非常强大的，其实它还和H3K79甲基化相关，Menin还是重要的转录调控因子，通过不同的表观遗传学调控机制，上调或下调多种关键基因的转录水平，参与机体重要的生理功能，有时候甚至会发挥截然相反的功能。
因此，Menin调控的D-丝氨酸是否和神经炎症之间存在关联，尚需要我们未来进一步探索。
Q
我们从文中能看到，Menin蛋白可以作为抗衰老的靶点，这是否可以应用到人类身上？对我们的人体临床又有什么启发？
A
对于Menin的上游机制，我们目前还在探索中，如何能够上调Menin的水平起到延缓衰老的作用，以及如何积极开展临床药物的开发和转化工作，也将会是我们未来工作的重点。
Q
您觉得现在对神经系统的研究存在哪些难点？对神经系统衰老的研究会不会比其他器官组织或者整个机体更难？
A
神经系统的研究存在以下几个难点：一是神经系统网络具有复杂性，包括功能和分子机制的复杂性、离子通道电活动的复杂性和神经环路的复杂性；二是神经元是终末分化的细胞，中枢神经系统一旦损伤难以恢复；三是血脑屏障对于药物研发增加了难度。
神经系统又能够调控全身的衰老进程和各个系统的功能与活动，因此研究起来更具难度，但同时也更有探索性。
Q
我们从文中得出，Menin是抑制神经炎症的关键因素，那么哪些情况可能诱发或者加剧神经炎症？在日常生活中哪些生活方式能有效缓解神经炎症？
A
神经炎症其实是个非特异性的病理特征，许多神经系统疾病均会表现出炎症水平的增高。不良的生活习惯也会触发神经炎症的增高。
日常生活中，规律的作息，锻炼身体，保持糖脂水平的正常都可以有效减缓神经炎症水平的增高。2020年发表在Nature上的两篇单细胞测序的文章发现，在衰老最相关的15个基因中，5个与昼夜节律相关，所以可能规律的作息对延缓衰老、降低神经炎症也是有帮助的。
图注：锻炼身体、保持糖脂水平、规律作息
Q
对于改善大脑衰老和延缓机体衰老，您都有哪些建议？您平时会采取一些抗衰延寿的干预方式吗？
A
既往有多项研究表明，锻炼可以显著改善大脑的认知水平，延缓大脑的衰老。另外，我们的研究也发现了代谢、神经微炎症和衰老的密切关系，因此，调节机体的代谢平衡，降低肥胖率，保持正常的糖脂水平等都是抗衰老的重要举措之一。
我本人生活方式不太健康，以后会积极加以注意和改正。
图注：冷老师繁忙的日常科研生活
Q
在30多岁的时候记忆力、注意力都不如20多岁的时候好，是否代表我们的大脑已经开始衰老？您觉得大脑衰老是从什么时候开始？
A
首先机体的衰老，大脑的衰老和细胞的衰老概念很不一样。
机体的衰老有全身多个系统不同生理指标的检测；而细胞的衰老有明确的定义，最显著的特征是永久性的细胞周期的终止；但是大脑的功能细胞是神经元，它是一种终末分化的细胞。大脑的衰老最主要的表型就是认知功能的下降。
当一个人出现认知功能的下降的时候，可能就代表着大脑的衰老的开始。
Q
大脑衰老和机体衰老是什么关系？您认为大脑和机体的衰老能否被延缓甚至逆转？
A
脑老化是全身系统性衰老重要的一部分，以往已经有研究表明下丘脑的微炎症会促进机体的衰老，因此脑老化不但是衰老的一部分，也影响着机体其他系统的衰老进程。
目前许多的研究都表明，机体衰老和脑老化均可以被延缓。清除脑中的衰老细胞可以显著延缓脑老化的进程。
Q
去年被发现的Aβ*56淀粉样蛋白为主题的《Nature》论文涉嫌造假这件事，您怎么看？会对阿兹海默症的研究领域造成什么影响？
A
图注：《Science》举报《Nature》造假，顶刊之间的“神仙打架”
纵观整个淀粉样蛋白级联假说，从单体、寡聚体原纤维，到斑块的形成，Aβ*56只是Aβ寡聚体形态其中的一种，亦非该领域研究最丰富的寡聚体。
事实上，被质疑的并不是β淀粉样蛋白假说，而是Aβ*56这种较为冷门而特殊的β淀粉样蛋白寡聚体。Aβ有众多单体片段，研究最多的包括Aβ-42和Aβ-40等已经被检测并证实。
即便Aβ-56论文中的图像确认造假，对相关研究的影响也有限，却仍不能撼动β淀粉样蛋白假说目前的主流地位。
Aβ*56（Aβ12寡聚体）只是所有寡聚体中的一个，而且未必是毒性最强的一个，对寡聚体毒性领域没有长期影响，因为它主要聚焦SDS PAGE上特定的56KDa寡聚体条带。
有很多实验室都在进行寡聚体的研究，不同的寡聚体类型有不同的大小、形态和名称。因此除了Aβ*56，实际上有很多支持寡聚体有毒的证据。
除Lesné团队外，2008年，Ganesh等人发现了从AD病人脑提取物中分离出的Aβ二聚体能够损伤神经细胞的长时程增强效应。此外，Aβ三聚体、环形前原纤维和胞内Aβ寡聚物等也被证明存在神经毒性。
针对Aβ寡聚物的研究，我们仍旧可以肯定，不同形态种类的可溶性Aβ寡聚物似乎具有类似的结构，也被证明与AD的发病高度相关，而这仍旧可能是AD的关键致病机制之一。即使Aβ*56不存在，还有其他的寡聚体、纤维聚体或斑块等，这些都是导致AD的重要原因。
至于到底是寡聚体还是最后形成的斑块有毒，从临床角度来说并不是很重要，测试的biomarker不会因此改变。因此以Aβ假说为理论基础的药物开发仍占据主要地位。
2022年9月28日，美国和日本两家制药公司宣布，由他们联合研发的药物Lecanemab在III期临床试验中取得了较好的结果，成为首个明确能够改善阿尔茨海默病症状的药物。这也说明针对原纤维的药物可以起到比较好的治疗效果。
图注：阿兹海默症药物Lecanemab
Q
说到脑科学，世界首富马斯克一直希望能实现“意识永生”，有不少生物公司或研究机构也在研究这个，那您觉得人的意识有可能复制和上传吗？通过意识的上传人可能永生吗？
A
神经元的网络和学习活动，随着现代科技计算能力的不断提升，人工智能的不断发展，逐步可以通过更高的算力来模拟上亿个神经元的协同网络，模拟人的认知功能。
我觉得未来人工智能和认知科学必将殊途同归。
Q
您觉得将来人类有可能完全解码人神经系统运作的机制吗？如果可以，到那时候人的思想和行为有没有可能可以轻松编写和修改呢？
A
我认为完全有可能。
剑桥大学之前一项研究表明，一段英文，即使每个单独都是拼写错误的，只要每个单词首尾字母是正确的，大脑仍然可以去阅读它，说明大脑在阅读时候工作的跳跃的非线性模式。
把这样一段文字给ChatGPT阅读，它也可以读懂。ChatGPT 4对图片的阅读和理解能力也很强。所以我觉得在未来可能会完全解码人神经系统的运作机制，这也是我们研究的目标之一。
但是是否能够编写和修改人的思想和行为，我想这可能会受到医学伦理的限制。
至此，本次“对话作者”采访就圆满结束啦！感谢冷历歌老师的精彩问答，热爱抗衰的你是不是对大脑衰老和系统性衰老有了更多的了解呢？
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厦门大学医学院神经科学研究所冷历歌副教授课题组因工作需要，现计划招聘1名博士后研究人员。实验室依托于福建省神经退行性疾病及衰老研究重点实验室、厦门大学细胞应激生物学国家重点实验室，具有浓厚的科研氛围、完备的配套条件、充足的科研经费。期待具有浓厚科学研究兴趣的年青学者加入我们的团队。
一、导师个人介绍
冷历歌副教授：博士生导师，厦门大学“南强青年拔尖B类人才”，主要进行神经退行性疾病和精神疾病的机制研究，在Nature Metabolism，PLoS Biology，Neuron，Biological Psychiatry，Cell Reports等高水平SCI杂志上发表过多篇论文。
二、课题组介绍
阿尔兹海默症是一种以记忆缺失、认知功能缺损为主的临床综合征，发病机制复杂多样。目前，以细胞外β-淀粉样蛋白沉积形成的老年斑、细胞内Tau 蛋白过度磷酸化形成的神经纤维缠结和脑部炎症为主要病理特征。随着我国人口的老龄化进程不断加剧, 该病发病率持续升高。本课题组主要研究在AD的发病过程中，脑中的能量代谢，尤其是各种单糖的代谢发生紊乱与疾病发生发展之间的关系。并基于AD发病过程中能量代谢的改变，进一步探索AD新的发病机制和治疗靶点。除此之外，本课题组还进行精神情绪疾病如抑郁症、酒精成瘾、自闭症的发病机制，诊断分子标志物的研究。研究成果发表在Nature Metabolism，PLoS Biology，Neuron，Biological Psychiatry，Cell Reports等领域内较高水平刊物上。
目前实验室致力研究的方向如下：
1.阿尔兹海默症中单糖能量代谢紊乱与疾病之间的相互关系
2.下丘脑的能量代谢改变与衰老的相互关系
3.杏仁核缺失menin与酒精成瘾的关系
4.PV中间神经元中特异性缺失menin导致抑郁症发生发展的作用机制
三、招聘条件
申报人应具有遵守中华人民共和国的法律法规，认可并承诺遵守厦门大学校规校纪，具有良好的思想政治素质和道德品德，身心健康，能够全职在校工作，并符合以下条件：.
1. 岗位要求：熟练掌握神经生物学、分子生物学、细胞生物学、生物化学实验操作技能；具有良好的英语阅读写作及听说交流能力；具有较强的科研能力和创新能力；以第一作者含共同第一或者通讯作者发表过SCI论文。
2. 岗位工作内容：在导师指导下，围绕课题组的核心目标独立开展科研工作；协助撰写稿件和课题申请，进行科学数据展示；SCI论文撰写与发表。
四、支持政策
1. 薪酬及福利：提供具有竞争力的薪酬（具体面议），主要包含学校、学院、合作导师配套薪资，享受厦大教职工同等福利待遇；
2. 住房：提供博士后公寓或租房补贴；
3. 子女就学：博士后子女按学校教职工子女同等待遇办理入园、入学；
4. 学术头衔：博士后在站期间，给予特任助理研究员、特任副研究员学术头衔，特别优秀者，可申报厦门大学南强青年拔尖人才计划，给予特任研究员学术头衔；
5. 留校任职：特别优秀的博士后可根据学校岗位公布情况随时申请聘任教师职务；
6. 其他：入选国家“博士后创新人才支持计划”、“青年人才托举工程”等高水平人才支持计划以及省市级项目的博士后，学校及学院资助将予以叠加发放。
五、应聘方式
应聘者请将个人简历及相关证明材料发送合作导师邮箱：lenglige@xmu.edu.cn，同时抄送一份至医学院人事办公室邮箱：yxyrs@xmu.edu.cn，请写明“应聘博士后+xx课题组+高校人才网”；学院将对应聘者的材料进行筛选、评估，通知意向人选面试。
医学院人事办公室联系人：黄老师
联系电话：+86-592-2184469
—— TIMEPIE ——
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参考文献
Lige Leng, Ziqi Yuan, Xiao Su, Zhenlei Chen, Shangchen Yang, Meiqin Chen, Kai Zhuang, Hui Lin, Hao Sun, Huifang Li, Maoqiang Xue, Jun Xu, Jingqi Yan, Zhenyi Chen, Tifei Yuan, Jie Zhang. (2023). Hypothalamic Menin regulates systemic aging and cognitive decline. PLoS Biol 21(3): e3002033. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3002033
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