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HBsAg清除仅在一小部分接受干扰素治疗的慢性乙型肝炎（CHB）患者中观察到。调查对CHB功能治愈至关重要的宿主因素有助于确定从聚乙二醇干扰素-α（Peg-IFNα）治疗中受益的个体。
2023年10月17日，北京大学陈香梅、鲁凤民、中山大学高志良及首都医科大学陈新月共同通讯在Journal of Hepatology（IF=26）在线发表题为“Higher TP53BP2 expression is associated with HBsAg loss in peginterferon-alphatreated patients with chronic hepatitis B”的研究论文，该研究发现，与肝TP7519753BP53高表达相关的SNP rs2 C等位基因显著增加了接受Peg-IFNα治疗的CHB患者血清HBsAg清除的可能性。
GWAS结果显示，rs7519753 C等位基因与Peg-IFNα 治疗后CHB患者血清HBsAg清除有显著相关性。在110个独立验证队列中也观察到这种关联。eQTL分析显示，携带rs7519753 C等位基因的个体肝脏TP53BP2表达较高。Peg-IFNα治疗后CHB患者的肝活检RNA-seq显示，HBsAg清除组的肝脏TP53BP2水平显著高于HBsAg持续组。体外和体内实验表明，TP53BP2的缺失降低了干扰素刺激基因(ISGs)水平和IFN-α的抗HBV作用。发现TP53BP2下调SOCS2，从而促进JAK/STAT信号传导。
全球约有2.96亿人患有慢性乙肝病毒，导致超过82万人死亡。虽然批准用于慢性乙型肝炎(CHB)的抗病毒治疗可以有效阻止疾病向肝硬化、肝细胞癌和肝脏相关死亡率的进展，但在绝大多数患者中，没有一种治疗方法可以消除病毒并治愈HBV感染。因此，治疗慢性乙型肝炎是一个尚未得到满足的医疗需求。
目前，有两种治疗CHB的药物被批准：核苷类似物(NAs)和聚乙二醇干扰素α (Peg-IFNα)。越来越多的证据表明，慢性乙型肝炎的功能缓解和长期预后的改善与乙型肝炎表面抗原(HBsAg)的清除有关。根据2019年EASL-AASLD HBV指南，HBsAg清除被认为是功能性治愈和抗病毒治疗的理想终点，应该成为适合CHB患者的治疗目标。尽管Peg-IFNα的HBsAg清除率和血清转化率明显高于NAs，但只有2%-20%的CHB患者通过Peg-IFNα单药治疗或NAs与Peg-IFNα联合治疗达到HBsAg清除率。因此，在开始Peg-IFNα治疗之前，确定CHB患者是否能够实现HBsAg清除是至关重要的。
机理模式图（图源自Journal of Hepatology ）
Peg-IFNα治疗反应的分子机制尚不清楚，尽管有证据表明病毒和宿主因素都参与其中。病毒因素包括HBV基因型、HBV基因组突变和病毒载量基线水平。宿主因素包括年龄、性别、基线或术后ALT和AST水平与宿主遗传背景有关。全基因组关联研究(GWAS)是一种鉴定与疾病或治疗结果相关的遗传因素的有效方法，已成功鉴定SLC16A9作为与CHB患者的Peg-IFNα反应和HBsAg清除相关的候选宿主因子。然而，与Peg-IFNα治疗中HBsAg清除相关的遗传因素尚未完全揭示，需要进一步探索。
该研究对Peg-IFNα治疗的伴有或未伴有HBsAg丢失的CHB患者进行了GWAS，并在染色体1q41上发现了一个新的HBsAg清除相关位点(指数SNP rs7519753)。此外，通过表达数量性状位点(quantitative trait locus, eQTL)分析和功能研究，该研究进一步证实了位于SNP 170 rs7519753下游18 kb的附近基因TP53BP2在体外和体内均积极调控IFN-α反应通路的激活。这一发现不仅为HBsAg清除提供了一个令人兴奋的预测因子，而且确定了Peg-IFNα治疗的潜在治疗靶点。
https://doi.org/10.1016/j.jhep.2023.09.039
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